RUBENALR U B E N A L – Inovacija za život
1. Anatomija bubrega
Fiziološki bubreg
Pretvara više od 1000 litara krvi dnevno u koncentriranu tekućinu – urin. Bubreg ima veliku ulogu u detoksikaciji organizma, izlučuje otpadne proizvode metabolizma, precizno regulirajući koncentraciju vode i soli u tijelu, održava potrebnu kiselost plazme i služi kao endokrini organ (eritropoetin, renin, prostaglandini).
Glomerul je glavni filter nefrona, sadrži anastomoznu mrežu kapilara skupljenih u Bowmanovu čahuru, obložen iznutra visceralnim epitelom (podocitne stanice) i mezanglijskim stanicama u mezanglijskom matriksu. One su kontraktilne, fagocitne, sposobne za proliferaciju srži i kolagena, te izlučivanje velikog broja biološki aktivnih medijatora.
2. Kronična bolest bubrega u malih životinja (pasa i mačaka)
CKD (Chronic Kidney Disease)
Kronična bolest bubrega CKD (Chronic Kidney Disease)najučestalija je bubrežna bolest u pasa i mačaka. Bez obzira na uzrok gubitka nefrona, ovu bolest karakteriziraju ireverzibilne strukturalne lezije. Poznato je, da kad jednom bilo koja bolest bubrega uništi funkcioniranje nefrona i smanji glomerularnu filtraciju na 30 % - 50 % od normale, napredovanje prema zadnjoj fazi otkazivanja bubrega teče relativno konstantno, neovisno o prvobitnom uzroku. Poboljšanje stanja bubrega ne treba očekivati, obzirom da su se mehanizmi kompenzacije i adaptacije organa već dogodili.
Dvije anatomske poveznice ovakvog razvoja zamjena su parenhimskih stanica fibrotičnim tkivom i unutar bubrežno taloženje Ca3(PO4)2 – tri kalcijevog fosfata.
3. Fibroza
Ozljede kože ili unutarnjih organa u ljudi i životinja, često potaknu procese „popravka“ koji rezultiraju formiranjem kolagenom bogatih ožiljaka ili fibrotičnih masa umjesto regeneriranih i kompletno funkcionalnih tkiva/organa. U unutarnjim organima poput bubrega, posljedice fibroze mogu biti poražavajuće.
Zamjena normalnog tkiva ožiljkom uključuje promjenu strukture ekstracelularnog matriksa. Isto tako poznato je da kod zahvaćenih tkiva nakon fibroze uglavnom slijedi kronična upala.
Fibrogeneza direktno je ovisna o aktivnosti posrednika (stanice i topivi posrednici), poput :
- Stanice: neutrofili i monociti, makrofagi, T-limfociti i NK stanice, trombociti, specijalizirane stanice glomerula.
- Topivi posrednici: citokini (IL1-interleukin 1, TNF-tumor necrosis factor), faktor rasta (TGF β), sustav koagulacije (PAI-1 – plasminogen activator inhibator/inhibitor plazminogenskog aktivatora), angiotenzin, eikosanoidi (prostaglandini, tromboksani, leukotrieni, lipoksini) i dušićni-oksid.
Faktor rasta(TGF βtransforming growth factor beta) uključen je u proliferaciju mezanglijskih stanica i igra ulogu u pregradnji matriksa (umanjuje degradaciju proteina matriksa).
PAI1 (inhibitor plazminogenskog aktivatora)povezan je s povećanom trombozom i fibrozom. Inhibira degradaciju fibrina i proteina matriksa. Ima utjecaj na migraciju stanica, preobrat matriksa i infiltraciju makrofaga.
Angiotenzin IIimaprofibrotički učinak posredovan hemodinamičkim i upalnim procesima, prema svojoj sposobnosti da potiće sintezu faktora rasta i da poveća stanični oksidacijski stres.
Proteolitički enzimi(matriks metalloproteinaze MMP i tkivni inhibitori metalloproteinaze TIMP) uključeni su u produkciju ekstracelularnog matriksa (ECM) tako što utječu na sintezu kolagena i degradaciju ECM-a.
4. Fibroza u mehanizmu progresije kronične bolesti bubrega
Primarne lezije na bubregu mogu biti glomerularne, tubularne, intersticijalne, krvožilne i kombinirane. Ako su primarna oštećenja ozbiljna i traju dugo, progresivno i često fatalno otkazivanje bubrega utjeće na ostale dijelove u sustavu bubrega.
Sekundarni faktori glomeruloskleroza i tubulointersticijalna fibroza, cilj su terapije.
Kronična bolest bubrega može biti inicirana različitim obiteljskim, kongenitalnim ili stečenim bolestima. Pojava tubulointersticijalne fibroze je značajnija za mačke, dok je glomeruloskleroza učestalija u pasa.
Glomeruloskleroza je čini se potaknuta adaptivnim promjenama koje se pojavljuju u relativno nezahvaćenim glomerulima bolesnih bubrega. Kompenzatorna hipertrofija preostalih glomerula služi za održavanje funkcije bubrega, međutim, vrlo brzo dolazi do pojave proteinurije i glomeruloskleroze. Slijed događaja koji vodi do skleroze počinje s povećanom propustljivošću za proteine, nakupljanjem proteina u matriksu, proliferacijom mezanglijskog i ekstracelularnog matriksa i sklerozom glomerula. Imamo opasan krug kontinuirane glomeruloskleroze.
Tubulointersticijalna fibroza može biti uzrokovana mnogim faktorima poput ishemije tubularnih segmenata, akutne i kronične upale u susjednom intersticiju, oštećenjem ili gubitkom peritubalnog kapilarnog dotoka krvi. Proteinurija uzrokuje direktnu ozljedu aktiviranjem tubularnih stanica koje će aktivirati pro-upalne citokine, kemokine i faktore rasta koji doprinose razvoju intersticijalne fibroze.
Rubenal : Ekstrakt Rheum officinale
Rheum officinale – Rabarbara, korijen i gomolj, koriste se više od 4000 godina u tradicionalnoj kineskoj medicini u kontroli različitih bolesti, poput oslobađanja od začepa, snižavanje temperature i oslobađanje od toksina, protuupalno djelovanje, potiče cirkulaciju krvi i liječi žuticu. Danas, rabarbara se službeno nalazi u kineskoj farmakopeji i ima široku uporabu u tretmanu začepa, proljeva, žutice, gastrointestinalnih hemoragija.
1.Botanika
Rubenal se proizvodi iz korjena i gomolja rabarbare – Rheum Officinale iz porodice Polygonaceae.
Ova biljka izvorno potječe iz Kine i Tibeta a kultivirana je u Indiji i Pakistanu. Biljka je velika, lišće je višegodišnje sa šupljom stabljikom. Korjen/gomolj dio je koji se koristi u medicini: debeo je i razgranat, izvana je smeđe boje a iznutra žute. Vrste koje se koriste u medicini nisu vrtne biljke i ne mogu se koristiti za hranu.
2. Biokemija
Glavni sastojci rabarbare su :
- Antranoid pogotovo antrakinon glikozidi: rein, emodin, aloe-emodin, senosid fiscion, krizofanična kiselina...
- Tanini (5% - 10%): galotanin, katekin, prokianidin,...
- Derivati stilbena
- Ostali sastojci: eterična ulja, rutin, masne kiseline, oksalna kiselina.
3. Potencijalne kliničke dobrobiti
- Ravnoteža elektrolita i cijelih bubrega (diuretuk, diabetička nefropatija, kronično zatajenje bubrega, zaštitnik bubrega)
- Krvožilni učinak (kod trudnoće – inducirana hipertenzija, kontraktilnost miokarda)
- Gastrointestinalni učinak/jetra (proljev, začep, bolesti jetre, čirevi, pankreatitis)
- Imuno modulacija ( imunostimulant, protu-upalni učinak )
- Antimikrobni učinak (antibakterijski, antivirusni)
- Antineoplastični učinak (inhibicija mitohondrijalnog respiratornog lanca)
Rubenal i Kronična bolest bubrega
Provedena su brojna in vitro i in vivo istraživanja da bi se procijenio terapijski učinak rabarbare u liječenju kronične bolesti bubrega.
1.Istraživanja in vitro. Rein, emodin i tanini.
Rheum officinale ekstrakt spriječava profibrotički učinak- faktora rasta (TGF β1transforming growth factor beta) i inhibitora plazminogenskog aktivatora (PAI1)
Rein koči učinak TGF-β1
Transformirajući faktor rasta β1 (TGF-β1) prepoznat je kao ključni citokin u patogenezi nefropatije. Njegova uloga uključuje staničnu stimulaciju za proizvodnju komponenti ekstracelularnog matriksa (ECM), uključujući kolagen tipa I, III i IV kao i fibronektina.
Rein koči učinak TGF-β1 u mezangijalnim stanicama i inhibira hipertrofiju epitelnih stanica bubrežnih tubula kao i akumulaciju ekstracelularnog matriksa induciranog od TGF-β1.
Rein inhibira TGF-β1 inducirani Plazminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1)
Stimulacija inhibitora plazminogenskog aktivatora(PAI-1)od strane faktora rasta (TGF-β1) vodi do pojačanog nakupljanja ekstra celularnog matriksa u glomerulima. Rein može inhibirati preveliku ekspresiju inhibitora plazminogenskog aktivatora(PAI-1) - u citoplazmi ili na površini stanice, u određenoj mjeri.
Emodin inhibira rast mezangijalnih i tubularnih stanica u bubregu
Emodin inhibira rast bubrežnih mezangijalnih i tubularnih stanica (ljudskog ili životinjskog porijekla) što je dokazano smanjenim unosom H-timidina uzgojenih stanica. Učinci su ovisni o dozi, inhibicija je bila umanjena kada je lijek otklonjen iz uzgojenog medija.
Emodin smanjuje proizvodnju ekstracelularnog matriksa
Emodin odgađa i umanjuje stvaranje izbočina (brežuljaka) i udubina na uzgojenim mezangijalnim stanicama te umanjuje stvaranje ekstracelularnog matriksa (količina fibronektina u supernatantu mezangijalnih stanica značajno opada pri izlaganju emodinu). Učinci reina i emodina, ovisno o dozi, upućuju da rabarbara prevenira progresiju kroničnog zatajenja bubrega inhibirajući aktivnost: faktora rasta (TGF-β1) i metabolizam bubrežnih tubularnih i mezangijalnih stanica.
Ujecaj tanina na kronično zatajenje bubrega
Izolirano je više od 50 različitih tanina iz rabarbare, najvažnijih 5 testirani su učinci na razinu urealnog nitrogena u krvi, metil-guanidina (MG) i guanidinosukcinske kiseline (GSA). Serumski kreatinin vidno je pao nakon davanja katehina/antioksidans (polifenol) epikatehin 3-o-galat-a (ECG) tijekom 24 sata u dozi od 5 ili 10 mg/kg jednom dnevno. Istraživanja su pokazala da ekstrakt rabarbare može odgoditi progresiju zatajenja bubrega.
2. In vivo i klinička istraživanja. Istraživanja na štakorima i ljudima.
Ekstrakt rabarbare usporava progresiju kronične bolesti bubrega
Rabarbara smanjuje jačinu eksperimentalne glomerulonefroze u štakora
Da bi istražili terapijske mogućnosti rabarbare, istraživanja su provedena kod nepotpune nefrektomije na štakorima s eksperimentalnim kroničnim zatajenjem bubrega. Rezultati su pokazali da nije došlo do sistemske hipertenzije i da je rabarbara reducirala proteinuriju i jačinu glomeruloskleroze.
Učinkovitost rabarbare uspoređena s ACE inhibitorima (enalapril) u primjeru kroničnog zatajenja bubrega u štakora
Brojna eksperimentalna istraživanja provedena su u djelomično nefrektomiziranih štakora kao životinjskog modela kroničnog zatajenja bubrega. Israživanja su uključivala serumski kreatinin, ekskreciju urinarnog proteina, raščišćavanje inulina i stopu preživljavanja. Količina uree u krvi, štakora tretiranih rabarbarom, bila je znatno manja od onih tretiranih enalaprilom.
Rabarbara usporava progresiju kronične bolesti bubrega kod ljudi
Klinička istraživanja provedena su na 151 pacijentu s kroničnim zatajenjem bubrega i umjerenim stupnjem kronične bolesti bubrega (3,7 mg/dl prosječnog serumskog kreatinina).
Podjeljeni su u tri skupine. Liječeni su sa:
Na kraju perioda (u prosjeku 32,5 mjeseci), ocjenjen je završni stadij (serumski kreatinin 8 mg/dl) zatajenja bubrega. Praćen je razvoj serumskog kreatinina. Nagib krivulje bio je najstrmiji u skupine tretirane kaptopril-om, pokazujući brže pogoršanje bubrežnih funkcija nego u skupini tretiranoj rabarbarom.
U ova dva istraživanja, ekstrakt korjena rabarbare pokazao je bolju učinkovitost od ACEi u usporavanju progresije kronične bolesti bubrega. Ova testiranja pokazuju nam da se ekstrakt korjena rabarbare može uzimati sam ili u kombinaciji s ACEi.
3.Klinička istraživanja u pasa i mačaka
Rabarbara je pokazala pozitivne učinke na kvalitetu života
Mnogo je slučajeva upotrebe Rubenala u pasa i mačaka. Provedeni su u Francuskoj u privatnoj praksi u Pau (Dr Pechereau). Bili su to individualni slučajevi ocijenjeni na temelju dugog iskustva i ekspertize kliničara.
Rabarbara – primjena
Ispitivanje je provedeno u razdoblju od nekoliko godina (od 2000. godine, neki psi bili su tretirani tijekom 3 godine a mačke više od 4 godine). Ekstrakt rabarbare primjenjen je na više od 25 pasa i mačaka, s ustaljenom kroničnom bolesti bubrega, dijagnosticiranom po uobičajenim kriterijima: kliničkim znakovima, urinu, hematološkim i biokemijskim analizama. Uvjeti ispitivanja bili su u uobičajenoj veterinarskoj klinici, što je omogućavalo procjenu učinka ekstrakta korjena rabarbare u različitim tretmanima uključujući nekoliko terapijskih alternativa. Isto tako dalo je i odličnu povratnu informaciju od strane vlasnika.
Provedena terapija uključivala je:
- Rubenal + dijetalna hrana za bubrege
- Rubenal + dijetalna hrana za bubrege + ACE inhibitori, kombinacija koja daje maksimalni učinak kod istraživanja na ljudima (in vivo)
- Rubenal + dijetalna hrana za bubrege + amlodipin (samo u mačaka s hipertenzijom)
- Rubenal + ACE inhibitori (u životinja koje odbijaju promjenu prehrane)
Doziranje
Mačke: 75 mg/ mački (3-4kg), s povećanjem doze do 150 mg
Psi: 150 mg/ 10kg, s povećanjem doze do 300mg/ 10kg
Rezultati i nuspojave
Za vlasnike, najvažniji rezultati bili su poboljšanje kvalitete života za tretirane životinje, uz poboljšanje apetita i lagano povećanje tjelesne težine. U većini slučajeva koji su imali začep, primjećeno je poboljšanje u crijevnom protoku, što su vlasnici pohvalili. Doza rabarbare na testiranju se kretala od 75mg do 500mg/ tableti. Nije bilo nuspojava (u pasa i mačaka), ali neki slučajevi su pokazivali probavnu nelagodu, eventualno s proljevom (doza > 20 mg/kg/unosu).
Razvoj bolesti u tretiranih životinja podudarao se sa slučajevima ljudi tretiranih ekstraktom rabarbare:
- Smanjena brzina razvoja kronične bolesti bubrega, u usporedbi s ostalim psima i mačkama koji nisu tretirani ekstraktom rabarbare;
- Razvoj razine kreatinina bio je sporiji od prosjeka (životinja koje nisu tretirane) uz povećanu ili stabilnu tjelesnu težinu;
- Smanjena albuminurija u nekim slučajevima i smanjena proteinurija u pasa s glomerulonefritisom.
Učinkovitost ekstrakta rabarbare bila je značajnija kada je razina kreatininemije bila između 200 – 500 µmol/l u mačaka.
Oštrice lišća nekih vrsta rabarbare (pogotovo Rheum rhabarbatum) mogu biti toksične jer sadrže visoku koncentraciju oksalne kiseline. Pošto se jedino korijen biljke koristi za ekstrakt, nije dolazilo do izlučivanja kalcij-oksalata u urinu.
Propisivanje Rubenal-a u pasa i mačaka s kroničnom bolesti bubrega dalo je očekivane rezultate u usporedbi s istraživanjima na ljudima i štakorima in vivo i in vitro. Najvažniji rezultat bio je usporavanje razvoja kronične bolesti bubrega bilo da su životinje pokazivale glomerulonefritis (psi) ili tubulointersticijalnu fibrozu (psi i mačke).
Kombinacija rabarbare i ACE inhibitora pokazalo je rezultate kao i u testovima na ljudima. Ovo je dalo ohrabrujuće rezultate u slučajevima kada je pacijent odbijao promjene u prehrani ili prevelikog rizika od anoreksije u početnom stadiju tretiranja.
4. Istraživanja ukusnosti u pasa i mačaka
Rabarbara je prirodno vrlo gorka. Rubenal je napravljen za dugotrajnu uporabu, dva puta dnevno, važno je osigurati ukusnost proizvoda. Vetoquinol je iskoristio svoje dugogodišnje iskustvo u proizvodnji lijekova i napravio ukusne tablete.
Napravljena su istraživanja ukusnosti u prihvaćanju u pasa i mačaka:
Probe u mačaka
Zabilježeno vrijeme: prvih pet minuta nakon postavljanja hrane tijekom 1 mjeseca.
- U zdjelu, bez hrane; Spontani unos: 50-60% mačaka (mužjaci i ženke)
- U zdjelu, s hranom (usitnjene tablete); Spontani unos: 85,5% *mačaka (mužjaci i ženke)
*ostale mačke pojele su hranu u roku od 5 minuta, pojele su sve s Rubenalom.
Probe u pasa
Zabilježeno vrijeme: prvih pet minuta nakon postavljanja hrane kroz 1 mjesec.
Način postavljanja: u zdjelu, jedna tableta, najmanje 4 sata od unosa hrane.
Rezultati: Spontani unos Rubenala: 100% (mužjaci i ženke) u manje od 5 minuta.
Zaključak
Vrhunska ukusnost za pse, preporuča se Rubenal umiješati u hranu mačkama.
Rubenal u praksi
Upotreba
- Mačke od II stadija kronične bolesti bubrega
- Stadij III: psi i mačke s proteinurijom u kombinaciji s ACE inhibitorima
Doziranje
- Psi: 15 mg/kg - 2 x dnevno
- Mačke: 25 mg/kg - 2 x dnevno
Primjena
Rubenal 75
Mačke > 2kg – 1 tableta - 2 x dnevno
Psi < 3kg – ½ tablete - 2 x dnevno
Psi 3 do 6 kg – 1 tableta - 2 x dnevno
Psi 6 do 10 kg – 2 tablete - 2 x dnevno
Rubenal 300
Psi 8 do 12 kg – ½ tablete - 2 x dnevno
Psi 13 do 25 kg – 1 tableta - 2 x dnevno
Psi 26 do 45 kg – 2 tablete - 2 x dnevno
Psi > 45kg – 3 tablete - 2 x dnevno
Sastav
- Ekstrakt korijena rabarbare
- Ukusne tablete od 75 mg i 300 mg
Ukusnost
- Ukusne za pse sa ili bez hrane
- Ukusne za mačke dane uz hranu |
